Sollte HS / Akne inversa am besten in „Präparation der terminalen Haarfollikulitis“ umbenannt werden?

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Hidradenitis suppurativa / Akne inversa ist eine vielfältige, rätselhafte und belastende Krankheit, die ein wachsendes Interesse an Spezialisten aus verschiedenen Disziplinen geweckt hat. Beide Namen beschreiben seine klassischen Manifestationen in den intertriginösen Regionen und spiegeln die historische Sicht der Krankheitsdefinition wider, verursachen jedoch Verwirrungen im Verständnis ihrer Pathogenese und Klassifikation. Angesichts des Fortschritts der klinischen, histopathologischen und pathophysiologischen Befunde schlagen wir den Begriff „Präparation der terminalen Haarfollikulitis“ (DTHF) vor, um seine Krankheit als Follikulitis anstelle einer akneiformen Erkrankung oder einer apokrinen Drüsenerkrankung zu charakterisieren. DTHF greift bei einer überwiegenden Mehrheit der Erwachsenen ausschließlich die terminalen Haarfollikel an, was vom fragilen Akroinfundibulum ausgeht und zu einer nicht infektiösen Überreaktion des angeborenen Immunsystems mit Entzündungen führt, die alle umgebenden Gewebe, die von sekundären bakteriellen Infektionen begleitet werden, heftig zerlegen und verschlingen können. Es gibt Hinweise darauf, dass Perifolliculitis capitis abscedens et Suffodiens und Piloniderkrankungen sehr wahrscheinlich regionale Varianten von DTHF mit derselben Pathogenese sind. Die Behandlung von DTHF bleibt frustrierend. Der Nutzen von Biologika bei der Bekämpfung von Entzündungen ist bislang unspezifisch, palliativ und inkonsistent. Haar-Epilation und photodynamische Therapie bei der Behandlung der Krankheit sind unter Berücksichtigung der Pathogenese fraglich. Genetische und dtranslationale Forschung, insbesondere zu den Notch-Signalwegen, wird einen Durchbruch bei der Entwicklung neuartiger Behandlungsmodalitäten bringen.

1 Einleitung: Zeiten der Verwirrung

Verneuil stellte erstmals 1839 von Velpeau bei einem Patienten mit Abszessen in der Achsel-, Brust- und Perianalregion (s1) eine Assoziation zwischen HS / AI und Schweißdrüsen fest (1852). Der Begriff Hidradenitis destruens suppurativa wurde erstmals 1894 von Pollitzer vorgeschlagen (s3). Kierland berichtete 1951 (s4) über das Zusammentreffen von Akne conglobata (AC), HS und Perifolliculitis capitis abscedens et Suffodiens, die später von Pillsbury, Shelley und Kligman (s5) als Triade der follikulären Okklusion geprägt wurden. 1989 schlugen Plewig und Steger vor, AI zu verwenden, um das gesamte Spektrum der Akne-Tetrade abzudecken, nämlich AC, HS / AI, Perifolliculitis capitis abscedens et Suffodiens und Pilonid-Krankheit (s6). 2006 präsentierte eine internationale Expertengruppe die erste Monographie zu HS / AI (s7). Im Jahr 2010 wurden bei chinesischen Patienten mit der autosomal dominanten familiären Form von HS / AI Genmutationen identifiziert, die für wesentliche Komponenten des γ-Sekretase-Multiproteinkomplexes kodieren.1 Trotz des Fortschritts beim Verständnis seiner Pathogenese und der Veröffentlichung vieler nationaler oder internationaler Richtlinien für die Klassifizierung und Behandlung von Krankheiten (s8, s9), die Ätiologie dieser Gruppe von Krankheiten bleibt unvollständig verstanden, und es wurde keine Standardbehandlung festgelegt. Durch eine kritische Neubewertung der taxonomischen Veränderungen und eine bessere Schichtung der klinischen Manifestationen soll die Verwirrung bei der Kategorisierung von Krankheiten geklärt, der Unterschied im therapeutischen Ansprechen erklärt und neue Forschungswege beleuchtet werden.

2 Anatomie, Physiologie und Pathologie

Es werden drei Arten menschlicher Haarfollikel erkannt: Talg, Vellus und Terminal, die sich in ihrer Feinstruktur und Verteilung erheblich unterscheiden.2 Akne tritt in Talgfollikeln und niemals in terminalen Haarfollikeln auf. Talgfollikel sind mit Ausnahme der Handflächen und Fußsohlen weit über die gesamte Haut verteilt. Die apokrinen Schweißdrüsen kommen hauptsächlich in Achselhöhlen, Schambein, Schamlippen, Hodensack, Perineum, Perianalregionen und Warzenhof der Brust vor, fehlen jedoch in anderen intertriginösen Regionen wie submammär, antecubital oder popliteal. Im Gegensatz zu exkrinen Schweißdrüsen werden apokrine Schweißdrüsen von den adrenergen Nervenfasern innerviert und ihre langen Ausscheidungsgänge öffnen sich in das Akroinfundibulum der terminalen Haarfollikel (Abb. S1A).

Die früheste pathologische Veränderung von HS / AI wurde an der Verbindungsstelle zwischen apokrinen Schweißgang und terminalem Haarinfundibulum mit zwei Hauptergebnissen beobachtet (Abb. S1B): (i) Mikrokomedone in der Ampulle des apokrinen Schweißkanals, die in das Haarakroinfundibulum abfließen; 2 (ii) leichte Hyperplasie und segmentale Spongiose des Epithels im Akroinfundibulum (Abb. S1C, D), die vermutlich auf die epitheliale Instabilität zurückzuführen ist, die mit einer beeinträchtigten Notch-MKP-1-Signalgebung verbunden ist.3 Es ist unklar, ob sie auftritt gleichzeitig oder welches Ereignis zuerst kommt. Der anschließende Bruch des Infrainfundibulums mit Ruptur des Follikelepithels löst die Entzündungskaskade aus (Abb. S2A), manchmal mit heftigem und stürmischem Fortschreiten, um einen Tsunami-ähnlichen Schaden zu verursachen, wobei die apokrinen und exkrinen Schweißdrüsen passiv von der überflutenden Entzündung verschlungen werden überall toben (Abb. S2C - E). In diesem Stadium sind die Talgfollikel und Talgdrüsen der terminalen Haarfollikel als unschuldige Zuschauer betroffen. Diese Beobachtung wurde geteilt und durch viele nachfolgende Studien gestützt, die zeigten, dass das Infundibulum der terminalen Haare die primäre Defektstelle ist.4-6 Mechanischer Stress kann als möglicher Auslöser für die Krankheitsentwicklung wirken (s10, s11).

Es ist unklar, ob die verringerte Anzahl und das verringerte Volumen von Talgdrüsen in nicht betroffenen Haarfollikeln von Patienten mit HS / AI in einem ursächlichen Zusammenhang stehen oder das Ergebnis eines häufigen pathogenen Prozesses sind (s12). Dies wird bei den Läsionen von HS / AI beobachtet, gilt jedoch nicht für die nicht betroffenen terminalen Haarfollikel in den nicht betroffenen Regionen dieser Patienten. Alle terminalen Haarfollikel haben mehr oder weniger anhaftende Talgläppchen, die kleiner oder größer sind und sich während des Haarzyklus modulieren können.2 Sowohl bei Menschen als auch bei Tieren ist bekannt, dass sich die Talgdrüsen bei Reizungen, einschließlich Entzündungen, in ihrer Größe zurückbilden oder praktisch vorübergehend verschwinden.

3 Hidradenitis Suppurativa (HS), Akne Inversa (AI) und Präparation der terminalen Haarfollikulitis (DTHF): Drei Namen für dieselbe Krankheit

Basierend auf der obigen Diskussion schlug einer der Autoren (GP) 2009 erstmals den Begriff der sezierenden terminalen Follikulitis vor (s13), der nun genauer als sezierende terminale Haarfollikulitis (DTHF) bezeichnet wird, um HS und AI zu ersetzen. Diese drei Synonyme können wie folgt neu definiert werden:

Wir empfehlen, den Begriff HS aufzugeben, der hinsichtlich Pathogenese und Irreführung für die Patienten falsch ist. Die infektiöse oder nicht infektiöse Ätiologie sollte speziell bei Entzündungen der exkrinen oder apokrinen Schweißdrüsen im Zusammenhang mit suppurativen Veränderungen bezeichnet werden. Aufgrund der Expression von angeborenen antimikrobiellen Abwehrpeptiden sowohl in eccrinen als auch in apokrinen Schweißdrüsen (s14, s15) ist eine infektiöse eccrine Hidradenitis eine seltene Erscheinung (s16), während eine infektiöse apokrine Hidradenitis noch nicht bestätigt wurde. Die Einzelfallberichte über eine vollständige Remission der durch seltene Krankheitserreger verursachten Krankheit deuten auf die mögliche Existenz einer infektiösen apokrinen Hidradenitis hin, die DTHF klinisch nachahmen kann (s17).

Die Nomenklatur von AI und Akne-Tetrade basierte auf ihrer gemeinsamen Pathogenese einer abnormalen Keratinisierung im follikulären Infundibulum. Akne ist jedoch eine Krankheit sui generis mit einem breiten Spektrum klinischer Manifestationen, die ausschließlich in Talgfollikeln auftreten. DTHF ist auch eine einzigartige Krankheit, die von terminalen Haarfollikeln ausgeht, wobei die anhaftenden Talgdrüsen sekundär betroffen sind. Obwohl selten, kann AC in den intertriginösen Regionen beobachtet werden und sollte von DTHF unterschieden werden. Umgekehrt kann DTHF in den zu Talgdrüsen reichen, zu Akne neigenden Regionen wie Bart und Brust auftreten und mit AC verwechselt werden.

Als eigenständige Einheit, die vom Akroinfundibulum der terminalen Haarfollikel ausgeht, kann der Präparationsprozess bei DTHF unter zwei Gesichtspunkten verstanden werden: (i) Klinisch werden die betroffenen Regionen durchschnitten, wobei entwässernde Nebenhöhlen und Fisteln untergraben und kommuniziert werden, was zu ausgedehnten verwobenen Narben führt. (ii) histologisch wird das fragile hyperproliferative follikuläre Akroinfundibulum präpariert und die anschließende heftige Entzündung wandert durch verschiedene Richtungen der Dermis und zerstört alle anatomischen Strukturen (Abb. S2A, B) .2 Apokrine Schweißdrüsen oder Talgdrüsen werden sekundär angegriffen. DTHF kann je nach Ort der Beteiligung weiter als axilläre, submammäre, inguinale, gluteale oder Gesichts-DTHF bezeichnet werden.

4 Klinische Auswirkungen der Neudefinitionen

Synchronität und Metachronie zwischen AC und DTHF: Akne und ihre massive Expression AC beginnen normalerweise im Teenageralter und die meisten Patienten entwickeln später im Leben nie DTHF. Andererseits ist DTHF eine Erkrankung von Erwachsenen und bei Kindern sehr selten. Sie verläuft unerbittlich, oft ad infinitum, wobei die meisten Patienten im frühen Leben nie an schwerer Akne oder AC leiden (Tabelle ST1). AC und DTHF entwickeln sich nicht parallel (keine Synchronität), können jedoch bei bestimmten Patienten zunächst mit AC in der Pubertät beginnen und später von DTHF angegriffen werden (Metachronie). Die Statistik über die natürliche Überschneidung oder das Zusammentreffen beider Krankheiten ist unbekannt. Nach unserer eigenen Erfahrung ist dies ungewöhnlich. Die Unterscheidung zwischen DTHF und AC in Regionen, in denen sowohl terminales Haar als auch Talgfollikel vorkommen, kann schwierig sein, z. B. Brust, Rücken und Bart. Eine sorgfältige histologische Untersuchung im Frühstadium kann helfen.

Im Vergleich zu AC betrifft der nicht erbliche, nicht syndromale DTHF hauptsächlich kaukasische Frauen (Verhältnis von Frauen zu Männern 3‐4 zu 1) mit einem engen Zusammenhang mit Rauchen und Fettleibigkeit (s18 - s20). Die scheinbar niedrige Prävalenz von DTHF in China, Japan (s21), Korea und Taiwan könnte durch eine allgemein geringere Prävalenz von Hirsutismus, Fettleibigkeit, Rauchen und dem Einsatz von Verhütungsmitteln bei Frauen aus diesen Regionen erklärt werden. Darüber hinaus sind in diesen Regionen mehr Männer als Frauen betroffen, basierend auf den bisher gemeldeten Fallserien (s22) .7

DTHF kann im präpubertären Alter auftreten, das schätzungsweise 1% oder weniger aller betroffenen Patienten ausmacht (s23, s24). Die meisten der gemeldeten Fälle weisen bestimmte endokrine oder hormonelle Anomalien auf, während Mädchen bereits sichtbares terminales Haarwachstum im Scham- oder Achselbereich zeigen (s25). Eine erfolgreiche Behandlung mit oralem Finasterid stützt unsere Beobachtung (s26).

DTHF und AC treten meist in einem isolierten nicht erblichen, nicht syndromalen Muster auf. Das pyogene Arthritis-Pyoderma-Gangrenosum-Akne-Syndrom (PAPA) ist eine autosomal dominante Krankheitseinheit mit genau definierten genetischen Mutationen und zeigt normalerweise schwere knotige / konglobate Akne. Beobachtungen zeigen eine signifikante Überlappung zwischen Akne-Fulminanen und dem Synovitis-Akne-Pustulose-Hyperostose-Osteitis-Syndrom (SAPHO). Bei weniger klaren Syndromen wie dem Pyoderma gangrenosum-Akne-suppurativen Hidradenitis-Syndrom (PASH) und dem pyogenen Arthritis-Pyoderma-Gangrenosum-Akne-suppurativen Hidradenitis-Syndrom (PAPASH) manifestiert sich Akne in unterschiedlichem Ausmaß und schwere Akne tritt viel seltener auf (s27 - s29) ). Fälle mit nodulozystischen Läsionen im Bart und in der Brust sollten in der Histologie von DTHF unterschieden werden. Da Akne eine sehr häufige Krankheit ist, wirft sie die Frage auf, ob Akne ein wesentlicher Bestandteil dieser Syndrome ist.

DTHF und AC sprechen sehr unterschiedlich auf die Behandlung an. Orales Isotretinoin hat sich als wirksame Behandlung für AC erwiesen, nicht jedoch für DTHF (s30, s31). Die Wirksamkeit von TNF-α-Inhibitoren oder Interleukin (IL) -1β-Blockern auf DTHF, insbesondere auf den nicht-syndromalen Typ, wurde bisher uneinheitlich nachgewiesen (s32 - s35) .8 Angesichts der Seltenheit kontrollierter Studien scheinen Biologika mehr davon zu profitieren Bei Arthritis und Pyoderma gangrenosum bei verschiedenen assoziierten seltenen Syndromen ist ihre Wirkung auf Akne weniger überzeugend und die langfristige Wirksamkeit muss noch bestätigt werden (s36, s37).

Es wurde vorgeschlagen, dass die Laser-Haar-Epilation eine vielversprechende Behandlung für DTHF darstellt, bisher mit spärlichen Beweisen (s38). Theoretisch sollte die Therapie darauf abzielen, das follikuläre Infundibulum zu normalisieren oder zu stabilisieren, aber das Haarwachstum nicht zu hemmen. Weitere Kenntnisse über die möglichen Arbeitsmechanismen der Laserbehandlung sind erforderlich.

Perifolliculitis capitis abscedens et Suffodiens (Hoffmann-Krankheit) und Pilonid-Krankheit weisen beide viele klinische, histologische und immunhistologische Merkmale mit DTHF auf (s39) .9 Viele Ähnlichkeiten bestehen auch in ihren Behandlungsoptionen und ihrem Krankheitsverlauf. Sie sind definitiv die Krankheit der terminalen Haarfollikel in der Kategorie „Follikulitis“ und gehören aufgrund der Neudefinition nicht mehr zur Akne.

5. Schlussfolgerung

Endständige Haarfollikel und Talgfollikel sind zwei verschiedene Haarfollikel unterschiedlicher Natur. In der Pathophysiologie ist DTHF weder Hidradenitis noch Akne; Stattdessen handelt es sich um eine Follikulitis der terminalen Haarfollikel. Inkonsistenzen in der Beschreibung von DTHF spiegeln die Vielschichtigkeit der Krankheit wider. Die Begriffe Velpeau- oder Verneuil-Krankheit, HS, AI und viele andere bleiben von historischem Interesse, können aber in Zukunft zugunsten des medizinischen Fortschritts durch DTHF ersetzt werden. Die Instabilität des akroinfundibulären Epithels ist sehr wahrscheinlich die Ätiologie, wobei mechanischer Stress die Auslösung der Krankheit auslösen kann. Eine zentrale Rolle des Notch-Signals und der angeborenen Immunität wurde bei der Pathogenese nachgewiesen, während eine antimikrobielle oder entzündungshemmende Behandlung die Krankheit nicht heilen kann. Die Verwendung von Akne-Triade oder Akne-Tetrade ist irreführend, während die Follikel-Okklusions-Triade weniger genau und differenzierend ist, da Okklusion nicht das primäre beobachtete Ereignis ist. Der Vorschlag des DTHF wird den Weg für ein besseres Verständnis der Pathogenese und die künftige Gestaltung neuartiger Behandlungsmodalitäten ebnen.

Danksagung

Die Abbildungen S1A, B und S2B - D wurden in Plewig G, Kligman AM, veröffentlicht. Akne und Rosacea. Springer, Heidelberg 2000. Copyright aller Abbildungen Gerd Plewig, München.

Beide Autoren haben die geforderten Kriterien für ethische Richtlinien erfüllt. Beide Autoren führten die Forschung durch, analysierten die Daten, entwarfen und schrieben das Papier und überarbeiteten es kritisch und genehmigten die eingereichten und endgültigen Versionen.

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https://doi.org/10.1111/exd.13211

https://onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/exd.13211

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