Hidradenitis Suppurativa: Von der Pathogenese zur Diagnose und Behandlung

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Forschungssynposis:

Ätiologie Autoentzündlich

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Viele bisher akzeptierte Modelle der HS-Pathogenese werden in Frage gestellt. Es wird jetzt angenommen, dass HS eine systemische entzündliche Erkrankung auf multifaktorieller Basis ist, möglicherweise aufgrund einer Autoentzündung 53.

Früher wurde die Hypothese aufgestellt, dass die Krankheit an apokrin tragenden Stellen des Körpers wie der Leiste sowie den anogenitalen und axillären Regionen auftrat. Häufig sind jedoch auch die inframammäre Region, der Hals, der Rumpf und die Oberschenkel betroffen. 7. Diese Bereiche erfahren wiederkehrende Reibung, was möglicherweise die Rolle mechanischer Beanspruchung bei der Entwicklung von Krankheiten unterstützt. Zusätzlich wurde zuvor theoretisiert, dass der erste Schritt beim Fortschreiten der HS-Krankheit der Verschluss des follikulären Infundibulums aufgrund einer Hyperkeratose des benachbarten Epithels war. Es wurde angenommen, dass diese Hyperkeratose als Nidus für eine Sekundärinfektion fungiert, die die nachfolgende massive lokale Entzündung verursachte, die mit den klassischen HS-Läsionen 48, 54 verbunden ist. Obwohl die follikuläre Okklusion bei den Manifestationen von HS von größter Bedeutung ist, ist der auslösende Mechanismus der Okklusion umstritten. Es wurde angenommen, dass diese entzündlichen Ereignisse stattdessen sekundär zu einem zugrunde liegenden aberranten Entzündungszustand bei Patienten mit HS anstelle der primären Ursache der Krankheit sind 55.

Obwohl die treibende Kraft hinter der Entwicklung von HS-Läsionen unbekannt ist, haben neuere Studien verschiedene Theorien vorgeschlagen, um die auslösende Pathologie zu beschreiben. Eine Studie beobachtete die Basalmembran von läsionaler und klinisch nicht betroffener Haut und fand eine abnormale epitheliale Unterstützung und Basalmembran, die den Follikelübergang in Läsionsgewebe umgibt, basierend auf einer periodischen histologischen Säure-Schiff (PAS) -Färbung. Diese Ergebnisse legen nahe, dass Personen mit HS möglicherweise einen anatomischen Defekt in der Basalmembran aufweisen, der für Sekundärinfektionen prädisponiert ist 56. Blok et al. ähnlich bewertete perilesionale Biopsien bei Patienten mit HS im Vergleich zu gesunden Kontrollen. Im Gegensatz zu den vorherigen Ergebnissen fand diese Studie weder einen signifikanten Unterschied in der PAS-Färbung noch einen Unterschied in vielen anderen Basalmembranbestandteilen zwischen Patienten und Kontrollen. In dieser Studie wurde jedoch eine signifikante Hochregulation der Integrine α6 und β4 (Signalmoleküle mit adhäsiven Eigenschaften) in der Talgdrüse von HS-Patienten im Vergleich zu Kontrollen beobachtet. Die Rolle dieser Integrine in HS ist derzeit unklar 57.

Darüber hinaus ist bekannt, dass Keratinozyten und Neutrophile eine Rolle bei der Sekretion entzündungsfördernder Moleküle in HS 58 spielen. Hotz et al. schlugen vor, dass eine abnormale Keratinozytenfunktion eine Rolle bei der HS-Entwicklung spielt. Im Vergleich zu Kontrollen zeigten Keratinozyten in HS-Läsionen eine verminderte Entzündungsreaktion auf Muramyldipeptid, ein PAMP-Entzündungsantigen (Pathogen-Associated Molecular Pattern) 59. Eine Fehlfunktion der Keratinozyten deutet ferner auf strukturelle und molekulare Anomalien hin, die einen Follikelverschluss und ein Fortschreiten der Krankheit ermöglichen. Obwohl die genaue Ursache des Follikelverschlusses weiterhin diskutiert wird, sind zelluläre Marker und andere immunologische Entzündungsquellen wichtige Diskussionsthemen bei der laufenden Suche nach der Ätiologie von HS.

Zusammenfassend scheinen übergreifende Themen wie Entzündung und abnormale Zellaktivität die geeignete Umgebung für das Fortschreiten der klinischen HS-Merkmale zu bieten. Es ist wahrscheinlich, dass viele Faktoren veränderte zelluläre Barrieremechanismen und eine anomale Sekretion entzündungsfördernder Zytokine beim Fortschreiten zu klassischen HS-Symptomen ermöglichen 48.

Entzündung bei Hidradenitis suppurativa

HS ist eine systemische entzündliche Erkrankung, und es wird vermutet, dass eine Autoentzündung eine Rolle bei der Pathogenese von Krankheiten spielt. Diese Theorie wurde durch die Assoziation von komorbiden Autoimmun- und Entzündungskrankheiten, abnormalen biochemischen Befunden und einer Infiltration von angeborenen und adaptiven Immunzellen sowohl in der läsionalen als auch in der perilesionalen Haut gestützt, bevor klinische Manifestationen der Krankheit auftreten 60. Insbesondere autoentzündliche Erkrankungen ( AIDs) sind nicht provozierte systemische entzündliche Erkrankungen, die klassisch ohne Infektion oder Autoantikörper auftreten. Es wird angenommen, dass diese Störungen auf veränderte Regulations- und Signalmuster im angeborenen Immunsystem zurückzuführen sind. Wie oben beschrieben, wurde HS mit vielen AIDs 53, 61, 62 assoziiert.

Das genaue Zytokinprofil von HS muss noch bestimmt werden, obwohl bei HS abnormale Spiegel mehrerer entzündlicher Zytokine beobachtet wurden, mit bemerkenswerten Erhöhungen von IL-1 & bgr;, IL-10, IL-11, IL-17A und CXCL9 (Monokin induziert) Interferon [IFN] -γ). Zusätzlich wurden Berichten zufolge die mRNA- und Proteinmengen von TNF- & agr;, IL-1 & bgr; und IL-10 in HS 63–65 erhöht. Interleukine sind ein Teil der natürlichen Reaktion des Körpers auf Stressoren, die von angeborenen Immunzellen mit jeweils eigenen Zellen ausgeschieden werden spezifische Rolle bei der Immunmodulation. Es ist wichtig anzumerken, dass sich die einzelnen Zytokinprofile zwischen den Patienten 66 unterscheiden. Während eine eingehende Diskussion des abnormalen Zytokinprofils bei HS den Rahmen dieser Überprüfung sprengt, werden bemerkenswerte Ergebnisse und häufige Zytokintrends im Zusammenhang mit HS erweitert.

Eine erhöhte Aktivität des proinflammatorischen IL-23 / Th17-Weges wurde mit vielen chronisch entzündlichen Erkrankungen in Verbindung gebracht, einschließlich HS. Studien haben gezeigt, dass IL-12 und IL-23 in großen Mengen von Makrophagen in HS-Hautläsionen exprimiert wurden, zusammen mit der Infiltration von IL-17-produzierenden Helfer-T- und CD4 + T-Zellen 65, 67, 68. IL-17 -produzierende Zellen wurden in ähnlicher Weise in läsionaler und perilesionaler Haut bei HS-Patienten gefunden. Das Wissen über IL-17 als Aktivator von Keratinozyten und Quelle von Entzündungsmodulatoren bei HS hat wichtige Einblicke in den Krankheitsprozess sowie mögliche Managementoptionen 25, 58, 69 geliefert. Diese Ergebnisse haben wichtige Auswirkungen auf das Management von HS als Ustekinumab , ein monoklonaler Antikörper gegen IL-23 und IL-12, hat eine gewisse Wirksamkeit für das HS-Management gezeigt 70.

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IL-1β ist ein weiteres proinflammatorisches Zytokin, das im läsionalen HS-Gewebe 63 erhöht ist. Dieses Zytokin ist neben zahlreichen anderen Funktionen als Pyrogen- und Leukozyten-aktivierender Faktor bekannt. Eine kontrollierte klinische Studie von Tzanetakou et al. stellten fest, dass die Aktivität und Exazerbationen der HS-Krankheit durch Anakinra-Therapie abgeschwächt wurden. Anakinra ist ein Antagonist des IL-1-Rezeptors, was den IL-1-Weg zu einem vernünftigen Ziel für das Krankheitsmanagement macht. Zusätzlich zeigte die Behandlungsgruppe im Verlauf der Behandlung mit Anakinra im Vergleich zu Kontrollen verringerte Spiegel anderer proinflammatorischer Marker wie IL-6, TNF und IFN-γ, was die Rolle des IL-1-Weges in weiter unterstützte HS-Pathogenese 71

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IL-6 ist ein weiteres proinflammatorisches Molekül von Interesse. Dieses Zytokin ist bei entzündlichen Erkrankungen wie rheumatoider Arthritis, CD und HS erhöht. Die IL-6-Spiegel waren im läsionalen HS-Gewebe im Vergleich zu Kontrollen in einer kürzlich durchgeführten Studie von Xu et al. 72. Interessanterweise wurde festgestellt, dass erhöhte Spiegel an IL-6 und C-reaktivem Protein (CRP) schlecht auf die Behandlung mit Infliximab ansprechen, was diese Marker zu angemessenen Zusatzbewertungen bei der Bestimmung eines geeigneten Managements macht. 73. Weitere Studien sind erforderlich, um die Rolle vollständig aufzuklären von IL-6 und Methoden zur angemessenen Behandlung von Patienten unter Verwendung dieses biochemischen Weges.

Erhöhte Konzentrationen an chemotaktischen Mitteln wie B-Lymphozyten-Chemoattraktionsmittel (BLC), CCL3, CCL5 und IL-16 wurden auch bei HS 63, 74 beobachtet. Diese Zytokine spielen in ähnlicher Weise eine Rolle bei Entzündungen, insbesondere bei der Akutphasenreaktion 60. Interessanterweise wurde festgestellt, dass Marker wie IL-2, IL-4, IL-5 und IFN-γ in perilesionaler HS-Haut 63 extrem niedrig sind.

TNF-α wird sowohl von angeborenen als auch von adaptiven Immunzellen sekretiert und ist am Krankheitsprozess vieler anderer entzündlicher Erkrankungen wie Psoriasis und entzündlicher Darmerkrankungen beteiligt. Diese Ergebnisse waren maßgeblich an der Entwicklung biologischer Medikamente beteiligt und führten zu dem ersten zugelassenen biologischen Medikament für HS, Adalimumab 75. In zahlreichen Studien wurde gezeigt, dass TNF-α bei HS erhöht ist, was auf eine wichtige Beteiligung an der Pathogenese der Krankheit hinweist ein wirksames Ziel für das Management 64, 74.

Bemerkenswert war der Befund, dass die Spiegel von IL-1 & bgr;, TNF- & agr; und IL-10 mit dem erhöhten Schweregrad von HS korrelierten, was diese Marker als geeignete Ziele für die Therapie 63, 65, 74 weiter unterstützte. Im Anschluss an diese Arbeit stellten Hotz et al. beobachteten erhöhte Spiegel von CD4 + T-Zellen bei Patienten mit HS und erhöhte Spiegel von IL-17 und IFN-γ von den oben genannten T-Zellen 59. Eine andere Studie beobachtete Zytokinkonzentrationen in der eitrigen Drainage, die aus HS-Läsionen erhalten wurde, und fand, dass insgesamt pro Entzündliche Zytokine wie TNF- & agr;, IL-1 & bgr;, IL-1 & agr; und IL-17 waren zusätzlich zu Erhöhungen der entzündungshemmenden Zytokine IL-10 und IL-1ra erhöht, obwohl jeder Patient ein einzigartiges Zytokinprofil aufwies. Diese facettenreiche Studie lieferte auch Hinweise darauf, dass periphere Blutmonozyten bei HS-Patienten weniger Zytokine produzierten und weniger aktiv auf die Stimulation reagierten als Kontrollen, was auf eine systemische Beteiligung an der Krankheit hinweist 66.

Es wird angenommen, dass antimikrobielle Peptide (AMPs) wie β-Defensin (BD) 1, BD2, BD3 und andere S100-Proteine ​​wie Psoriasin und Calgranuline A und B eine Rolle bei der Pathogenese von HS spielen. AMPs sind natürliche Abwehrmoleküle, die von Keratinozyten konstitutiv exprimiert werden, obwohl Reizstoffe und andere Entzündungsstimulatoren ihre Expression verändern können. Gewebeproben von sechs HS-Patienten zeigten eine Überexpression von AMPs im Vergleich zu Haut von gesunden Kontrollen 76. Interessanterweise bewertete eine ähnliche Studie mit sieben Patienten AMPs und Zytokine innerhalb von HS-Läsionen und fand eine relative Abnahme aller analysierten AMPs. Es wurde angenommen, dass die Abnahme der AMPs zur Anfälligkeit für Sekundärinfektionen beitrug. Diese Studie lieferte auch Hinweise darauf, dass ein Mangel an IL-22 und IL-20 für verringerte AMP-Spiegel verantwortlich sein könnte, obwohl weitere Studien zu diesem Thema erforderlich sind 77.

Aus einer anderen molekularen Perspektive sind microRNAs (miRNAs) kurze, nicht kodierende Nukleotidketten, die an der Genregulation beteiligt sind. Es wird angenommen, dass miRNAs Entzündungsmarker bei vielen chronisch entzündlichen Erkrankungen wie Psoriasis regulieren. Im Jahr 2016 haben Hessam et al. beobachteten, dass die miRNA-Modulatoren Drosha und DGRC8 im perilesionalen HS-Gewebe signifikant herunterreguliert waren, obwohl bei diesen Markern im Läsionsgewebe 78 keine Veränderung beobachtet wurde. Nach dieser Arbeit stellten Hessam et al. bewertete Spiegel spezifischer miRNA-Moleküle. Interessanterweise wurde eine signifikante Überexpression mehrerer miRNAs in Läsionen im Vergleich zu gesunder Kontrollhaut, einschließlich miRNA-31 und miRNA-125b, beobachtet. Es wird angenommen, dass miRNA-31 an der Regulierung von Hautentzündungen beteiligt ist, und miRNA-125b wird als wichtiger Regulator der Keratinozytenproliferation und der TNF-α-Produktion 79 vorgeschlagen. Obwohl weitere Studien erforderlich sind, um die Dysregulation von miRNA in HS vollständig zu bewerten Diese Ergebnisse trugen zum Verständnis des HS-Krankheitsprozesses auf molekularer Ebene bei.

Diese Informationen, die sicherlich durch künftige Studien ergänzt werden, haben die Grundlage für das Verständnis von HS als entzündliche Erkrankung geschaffen und den Einsatz von Biologika bei der Behandlung unterstützt.

Artikelinformationen

Version 1. F1000Res. 2017; 6: 1272.

Online veröffentlicht am 28. Juli 2017 doi: 10.12688 / f1000research.11337.1

PMCID: PMC5538037

PMID: 28794864

Mallory K. Smith, 1 Cynthia L. Nicholson, 2 Angela Parks-Miller, 2 und Iltefat H. Hamzavia, 2

1 Wayne State University School of Medicine, Detroit, MI, USA

2Henry Ford Hospital Abteilung für Dermatologie, Detroit, MI, USA

aE-Mail: gro.shfh@1vazmahi

Die Schiedsrichter, die diesen Artikel genehmigt haben, sind:

Geoffrey David Cains, Klinik für Dermatologie, Universität von New South Wales, Sydney, Australien

Es wurden keine konkurrierenden Interessen offengelegt.

Christopher Sayed, Abteilung für Dermatologie, Universität von North Carolina in Chapel Hill, Chapel Hill, NC, USA; UNC Zentrum für Dermatologie und Hautkrebs, Chapel Hill, NC, USA

Konkurrierende Interessen: Christopher Sayed war bei Abbvie Inc. als Redner, Beiratsmitglied und Co-Ermittler tätig.

Robert Micheletti, Abteilung für Dermatologie und Abteilung für Medizin, Universität von Pennsylvania, Philadelphia, USA

Es wurden keine konkurrierenden Interessen offengelegt.

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Link zur vollständigen Studie: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5402905/#idm140150744356048title

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